Médenine è situata nel mezzo della Gefara tunisina (una pianura litoranea al confine tra la Tunisia e la Libia) e capitale del governatorato omonimo sulla strada principale per la Libia.
Nella cittadina sono presenti i famosi ksar (traducibile in villaggio fortificato), e dei tipi di granai a forma semicilindrica, chiamati ghorfas. I primi ghorfas di Medenina risalgono al XVII secolo.
Nella sua epoca pre-coloniale, Médenine era già il centro commerciale più importante nel sud del paese, attirando commercianti da tutto il Nord Africa e persino da Bornu, a sud del deserto del Sahara.
Vicino alla città iniziò la Linea Mareth, una serie di fortificazioni create dalla Francia e utilizzate dalla Germania per proteggersi dagli attacchi inglesi durante la seconda guerra mondiale, nel marzo del 1943, la città fu teatro della omonima battaglia in cui il generale Erwin Rommel dell’Afrika Korps tedesca fu sconfitto dall’esercito britannico.